·综述·讲座· 急性心肌梗死早期心脏功能演变与再灌注治疗 西安交通大学第一医院心内科(西安 710061) 李明综述 祝家庆 王燕妮 审校 急性心肌梗死(AM I) 的发生与发展是一个动 态过程, AM I 时心脏功能的研究, 一直是心血管 病理生理及临床密切关注的课题.自CCU 建立 以来, AM I 因心律失常的病死率已大大下降, 鉴 于目前泵衰竭仍然是AM I 的主要死亡原因之一, 因此对AM I 后心脏功能的研究及其有效再灌注 治疗与心脏功能的改善状况具有重要意义. 1 AM I 的病理及病理生理 绝大多数心肌梗死是在冠状动脉粥样硬化病 变基础上, 由于冠状动脉血栓形成及(或) 冠状动 脉痉挛造成的, 少数心肌梗死是由于非动脉粥样 硬化的病因所造成.冠状动脉的粥样硬化病变最 终往往形成斑块, 造成一支或多支血管腔狭窄, 由 于斑块的侵蚀、 破裂及合并冠状动脉血栓形成, 使 血管腔进一步狭窄甚至完全闭塞, 使心肌细胞出 现缺血性损伤, 当缺血持续并进一步加重, 心肌就 会出现不可逆的损害- - 心肌梗死.动物实验证 实[1 ] : 完全阻断冠状动脉血流 15 ~ 20m in 后, 即可 发生心肌坏死, 坏死由缺血区心内膜下向四周及 心外膜扩展; 至结扎 6h, 缺血区域的心肌 20%~ 80% 发生坏死.人类发生心肌梗死时心肌坏死的 大致过程与其相似, 但因疾病过程中冠状动脉内 血栓形成、 自溶、 冠脉痉挛、 侧支循环有无及程度、 冠脉病变部位及程度、 以及影响心肌耗氧诸因素 的参与, 故每一个人心肌坏死的速度、 透壁程度及 范围变异很大, 这也决定了梗死早期和恢复期及 以后的心功能状态. AM I 早期, 缺血部位心肌收缩力下降, 30s 后 该部位不再发生有效收缩. 此期心电活动明显, 心 律失常多见.冠状动脉闭塞后 30m in 到15h 或更 长时间, 心肌梗死已经形成, 此期心律失常反而少 见, 此期可能有再灌注性心律失常. 梗死后 5 ~ 7d, 心肌开始修复, 出现电位差, 心律失常又见增 多.整体心脏收缩功能异常程度与坏死心肌和缺 血心肌范围大小相关[1 ] , 一般左室局部收缩异常 面积小于左室 10% 时, 左室射血分数 (LV EF) 无 明显变化, 当大于 10% 时,LV EF 下降; 当面积大 于15% 时, 左室舒张末压 (LV EDP) 和左室舒张 末容量 (LV EDV ) 增加; 当心肌丧失面积大于 25% 时, 常有心衰发生; 面积大于 40% 时发生心 源性休克. 从影响AM I 心泵功能因素上分析, 心功能与 坏死心肌和缺血心肌范围大小、 梗死部位直接相 关. 顿抑心肌 (stunned m yocardiam )、 心室重构 ( remoulding)、 梗死延展 (extension) 与梗死伸展 (expansion) 也是影响心脏功能的重要因素. 2 AM I 早期心脏功能的自然病史 临床上AM I 超急期很少能观察到, 且因其病 情凶险, 所以AM I 超急期心脏功能的动态演变研 究资料全部来自动物实验模型, 人类心肌梗死的 大致过程与其相似, 但对心肌梗死后心脏功能恢 复上观点不一, 对恢复出现在梗死后什么时间也 有不同看法.近年来发现LV EF 和梗死面积密切 相关, LV EF 被证明为判定 AM I 预后的重要指 标[2 ] . 一般认为, 心梗后由于坏死心肌收缩力的丧 失, 直接影响心排血功能. 而梗死后坏死区表面积 的增加, 即expansion 使心室异常收缩运动范围加 大更加重收缩功能的降低; 有明显室壁运动异常 者左室收缩末期容期 (LV ESV ) 和LV EDV 显著 增大[3 ] .系列犬实验性急性心梗模型[4 ~ 6 ] , 揭示了 犬AM I 后早期左室功能指标的动态演变: 从冠脉 结扎后的第 5m in 开始, 反应收缩功能的指标开始 下降, 其中 EF、 左室压力曲线最大上升速度 (dp dt) 下降较早, 每搏量 (SV ) 明显下降, ESV 增大, ESP 下降, 而LV EDP 上升缓慢, EDV 增大; 当心 肌收缩力急速减退时, EF 异常出现较早, 左室 dp dt m ax 较梗死前明显下降, 以AM I 后2h 和3h 下降更为明显; 大鼠实验性心梗心功能研究发 现[6, 7 ] , 结扎冠脉 24h 内心指数 (C I) 持续降低, 心 梗后 9d 时CI比3d 时有显著增高, 至21d 时又有 进一步恢复; 按梗死面积( IS) 分组后发现: 小梗死 0 3 3 陕西医学杂志 2002 年4月第 31 卷第 4 期 范围组在梗死后 9d 时CI有显著改善, 且与假手 术组无显著差异.中梗死范围组在 9d 时CI有显 著增高, 21d 时才达到假手术组水平.而大梗死范 围组在 9d 时有显著增高, 21d 时仍显著低于假手 术组, 在梗死后 2d 时, dp dt m ax 仅为对照组的 57. 5% , 此后进行性恢复, 到21d 时较 3d 时有显 著改善. 临床上AM I 后早期心脏功能动态演变资料 相对缺乏, 现有的一些报道亦均为AM I 胸痛发作 后的平均时间, 其时间长短差异较大, 对于准确地 评价梗死后心脏功能状态有一定局限. 有文献报道[8 ] : AM I 发病后平均4. 6h, LV EDV 无明显增加, 而反映收缩功能的LV ESV 在前侧壁和下后壁心梗中分别增加了 135. 0% 和81. 8% , SV、 LV EF、 CO 均下降, SV 在前侧壁为 32% , 下后壁为 25%;LV EF 分别为 37% 和25% , CO 分别为 22% 和16%.这与前述的动物实验结 论是一致的. 对AM I 病人进行动态监测发现左室 功能在心梗第 3 天降至最低点[9 ] , 以后缓慢恢复, 但仍低于正常.也有报道AM I 心功能改变在 72h 内, 特别是头 24h 内更为突出[10 ] .梗死后恢复期 临床观察文献颇多[3, 11, 12 ] , 左室功能参数LV EF、 左室短轴缩短率(D% ) 在入院后第 1、 2 周均有 改善, 但3、 4 周未见进一步改善, EF 平均值仍不 正常, ESV 增加, 左室舒张末 期内径并无增大, LV EDV 增加, 右房压 (RA P) , 肺嵌压 (PCW P) 增高, 说明急性心梗时, 左室功能在急性期随临床症 状改善, C I 趋于上升, RA P 有所下降, 然而LV EDP 却持续升高, 揭示左室顺应性持续下降. 尽管 LV EDP 升高, 但也可不伴 LV EDV 改变. AM I 后由于坏死心肌收缩性能的丧失, 直接影响 心排血量,LV EF 和SV、 CO 的降低, 是梗死区无 收缩使左室射血功能下降所致.心梗后心室收缩 功能下降的程度和快慢与梗死范围有关, 也与残 存正常心肌的功能、 侧支循环、 其它血管病变程度 等因素有关; 但SV 变化趋势与LV EF 不同, 随病 程可通过急、 慢性代偿机制逐渐得以恢复, 主要是 F rank2Starling 机制的慢性代偿使左室扩大, 在LV EF 进一步降低的同时恢复 SV ; ESV 升高也 是AM I 后左室射血功能下降所致, 又是引起左室 扩张(LVRM ) 的原因, ESV 增高使左室收缩末室 壁张力和LV EDP 及张力异常升高, 引起梗死区 扩展和LVRM .也有临床研究显示LVRM 始于 AM I 后2~ 3d[3 ] , 早期的LVRM 属于急性LVRM , 国内亦有LVRM 发生在AM I 后数小时 的研究报道[7 ] . AM I 时舒张功能亦受损, 且可发生于收缩功 能异常之前, 其机制尚不清楚. 有报道指 出[12 ] : 冠 脉近端阻塞 30m in 后即有心室舒张功能明显下 降, 出现舒张期压力下降速度峰值(dp dt m ax) 下降; 舒张期单位容积的增加使 dp dt 加大, 即代表 心肌僵硬度增加; 舒张期心室容积变化峰值(dv dt m ax) 下降等参数变化. 从心绞痛左心功能研究 资料可见[13 ] : 心肌氧供减少可以损伤心肌的舒张 功能, 在缺血时期, 舒张功能的损伤可以发生在无 收缩功能改变的情况下.推测这部分病人在心绞 痛阶段即存在的左室舒张功能异常持续存在并加 重于以后的心肌梗死阶段中, 只是在AM I 时, 因 坏死心肌收缩力的急速丧失, 致使急性期主要表 现为左室收缩功能参数的改变. 3 AM I 有效再灌注治疗心脏功能的演变 临床实践已充分地证明冠状动脉有效的再灌 注治疗对保存或改善心肌梗死病人的左心室功能 有十分重要的意义[14 ~ 16 ] , 可挽救濒临死亡的心 肌, 限制或缩小梗死范围, 减少或限制左室重构的 发生, 明显改善AM I 的自然病史, 使AM I 的病死 率减少 40% , 而且远期效果更为明显.AM I 再灌 注对实验动物左室功能研究显 示[2 ] : 心梗后 3d 小鼠左室舒缩性能各主要指标均有显著改善, 9d 后进一步改善, 21d 时舒张性能改变程度好于收 缩性能的改善, 接近于假手术组, 揭示有效的再灌 注在限制梗死范围的同时, 能迅速改善心脏功能. 目前在AM I 有效再灌注后急性期心脏功能 变化方面存在着不同看法, 有文献认为[17 ] : AM I 后6h 时间窗内溶栓治疗, 溶栓成功者可获得即刻 的EF 改善.尽管由于心肌顿抑所出现的AM I 后 心功能恢复的延迟与一些文献很难一致, 因为这 些研究揭示人类左心室功能恢复延迟 (delayed) 大于或等于 3d[18 ] , 但来自临床试验的存活曲线 (survival curves) 显示[19, 20 ] , 溶栓治疗在 AM I 后 的早期即可发挥最大效应, 系列临床研究提 示[20 ~ 22 ] : 在AM I 发病 6h 以内溶栓治疗, 成功再 灌注后 1 ~ 7d 内LV EF 值显著高于未溶栓者及 溶栓未通者; 在18 ~ 48h 可获得好的左室收缩功 1 3 3 陕西医学杂志 2002 年4月第 31 卷第 4 期 能改变[23, 24 ] , 并发现成功的再灌注治疗后 24h 内 可使早期 EF < 40% 的病例有一更显著的增加 (13% ) , 而早期EF ≥ 40% 者平均EF 增加3. 8% [16 ] .成功的溶栓不仅使梗死区域周边获益, 缺 血区域损伤程度减轻, 而且也使梗死区域获益, 从 而更为有效地保存了室壁运动[22 ] .成功再灌注后 可使左室功能恢复的延迟被缩短, 能缩短顿抑时 间或部分逆转顿抑, 即在心肌顿抑期间也可改善 左室功能, 加速心室功能恢复, 特别是促使梗死周 边区域功能恢复. 左室功能持续恢复, 在梗死区域 中央也可见到改善[19 ] .研究证实: 如果冠状动脉 阻塞时间越长, 心室功能恢复就越迟. 溶栓治疗开 始的时间越早, 会更有效地保存心室功能, 早与晚 的再灌注治疗后心功能保存有明显差异, 即EF 值与溶栓时间相关, 一个长的缺血时间与一个长 的心功能恢复时间相关[25, 26 ] . 有资料提示[9 ] : 溶栓 治疗距发病小于 1. 5h 和1. 5 ~ 4h 两者对比, 前者 梗死面积明显减少, EF 值明显高于后者, 6h 内成 功的 PTCA , 可使 LV EF 显著改善, 而不成功者 LV EF 出现下降倾向; 3h 以内的 PTCA 左室功能 改善明显, 3 ~ 5h PTCA 者改善程度较小.目前认 为在冠脉血流复通后, 局部室壁运动异常范围虽 不变, 但其程度有减轻倾向. 国内外大量的研究揭示AM I 发病后 6h 以内 溶栓及 PTCA 治疗成功者, 在再灌注成功后 1 周至6月或更长时间内的心脏功能改善状况, 目前 看法较为一致: 左心功能均有 LV EF、 C I 显著高 于未行溶栓治疗或溶栓未通者,LV EDV、 ESV 均 显著小于未行溶栓治疗或溶栓未通者.但在成功 再灌治疗后 1 周内的心脏功能改善与否上观点不 一, 有实验研究揭示: 即使短暂的冠状动脉阻塞 后, 在缺血区域也伴随较长时间的心室功能障碍, 在梗死周边区域可见较早的恢复, 周边区域障碍 程度要小于中心梗死区. 有作者认为[18, 28, 29 ] : 即使 溶栓后, 左室收缩功能在数小时内不会有明显改 变, 认为人类AM I 后再灌注治疗, 左室功能恢复 延迟≥3d, 也有AM I 成功再灌注治疗后 2 ~ 10d LV EF、 左室舒张末容积指数 (ESV I) 较未通组无 明显改善的资料, A lbert 等认为系心脏正处于顿 抑状态, 与心功能还没有恢复有关. 西华盛顿溶栓 对比研究中[30 ] , 平均发病 5h 进行溶栓, 2 个月后 的病死率虽较对照组明显下降, 但LV EF 无明显 改善, 在这一类文献中, 将AM I 的梗死部位分组 后, 前壁心梗者室壁运动、 LV EF 有明显改善, LV EF 无变化可能是因为病例的选择匹配[27 ] , 未 做自身对照, 病人发病后治疗时间不同, 治疗前心 脏功能不同, 药物剂量及给药持续时间不同, 评价 方法及病变严重程度不同, 以及有无侧支循环等 因素影响所致. 对于晚期溶栓现已证实: 虽梗死面 积无明显缩小, 但左室功能明显改善, 左室容量明 显下降, 机理可能是[31 ] : ①晚期再灌注引起心肌 的出血、 水肿和收缩带坏死, 增加了梗死区局部的 僵硬度, 限制了收缩膨胀, 减少了左室容量扩大. ②诱导肌球蛋白复合物, 激活钙收缩, 逆转最初的 梗死扩展. ③可挽救心外膜下边缘细胞, 形成一个 抑制扩展的保护层. 及早的再灌注治疗可有效地改善心室功能, AM I 后数小时至数天可出现梗死区域扩展, 心室 壁变薄, 心室容量增加, 6 ~ 8 周发展为左室扩大, 导致容量负荷进一步增加.容量增加 10% , 病死 率增加 20%~ 25% , 病死率增加更显著.溶栓治 疗可阻止左室容量增加, 改善左室功能.应该指 出[32 ] : 左室前壁在阻止左室容量增加及改善左心 功能上要优于下壁, 这可能因供应前壁的左前降 支动脉硬化较重, 血供较差, 梗死面积较大, 易发 生左室扩大, 因而溶栓治疗在阻止左室扩大及减 少容量增加上受益亦较大. 也应指出, 成功的再灌 注治疗后在心功能改善的时间过程上, 目前的临 床资料是有限的, 尤其是AM I 后72h 内的心功能 改善状况的动态演变资料. 梗死面积与心脏功能密切相关, 在临床上梗 死面积无论是用 CPK 还是 ECG 都难测定, 所以 人们研究的焦点转向心功能, 期望用左心功能来 反映溶栓成功的有效性, 近年来已发现,LV EF 和 梗死心肌范围有密切关系, 故有学者指出[31 ] : 左 室功能是评价溶栓药物疗效的首选观察终点.对AM I 后心功能的研究, 尤其是 AM I 早期心功能 状况, 成功的再灌注治疗与心功能改善状况, 以及 在心脏储备功能变化方面临床资料较少, 现有的 文献结果也不尽一致, 故无论从基础实验或是临 床实践上, 都有必要做更深入的探讨. 参考文献 1 邵 耕主编. 现代冠心病. 北京: 北京医科大学中国协 和医科大学联合出版社, 1994∶394 2 3 3 陕西医学杂志 2002 年4月第 31 卷第 4 期2卢兴, 潭筱林, 杨继先, 等. 限制心肌梗死范围和改 善心功能关系的实验研究. 中华医学杂志, 1986; 66 (12) ∶718 3 L am as GA , Pfeffer MA. 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Throm bolytic therapy for patients w ith m yocardial infarction p resenting after six hours . L an2 cent, 1992; 340(25) 221 32 M arino P, Destro G, Barlieri E, et al. Reperfusion of the infarctrelated coronary artery li m its left ventricu2 lar: expansion beyond m yocardial salvage . Am Heart J, 1992; 123∶1157 (收稿: 2001209211) 神经干细胞的研究进展 第四军医大学西京医院神经内科(西安 710032) 李力综述 万琪审校 1 成熟中枢神经系统内神经干细胞的存在 与分布 以往认为中枢神经系统 (CN S) 发育成熟后, 神经元不可再生; 1965 年A ltm an 等发现了出生 后海马区的神经发生现象, 对此理论提出挑战. 1992 年Reynolds 等[1 ] 从成年鼠纹状体分离出了 可以不断分裂增殖并向神经元和神经胶质细胞两 个方向分化的细胞, 进而导致了神经干细胞(neu2 ral stem cells,N SCs) 概念的提出.虽然目前这一 概念尚不十分明确, 也有人将其称为神经祖细胞 (neural p rogenitor) 或神经前体细胞 (neural p re2 cursor) , 但均泛指那些具有自我更新和多分化潜 能的细胞.而 "神经前体细胞" 更多是用来指已具 有一定分化限制性的子代细胞. 胚胎期, 室周带 (ventricular zone, 即室管膜 层) 的神经上皮处于活跃的有丝分裂状态, 其子代 细胞向外迁移形成套层 (m entle zone) 并逐渐分 化; 成年期这两个区域发育成为室管膜 (ependy2 m al zone, EZ) 和室管膜下区(subependym al zone, SEZ) .后者和海马齿状回的颗粒细胞下层(sub2 granular zone, SGZ) 是目前可以确认的在成熟神 经系统内仍存有神经干细胞的脑区[2 ] .这两个区 域原始细胞的表型目前还不十分清楚.室管膜细 胞也具有神经干细胞的某些特性, 但其是否为神 经干细胞尚有争论[3, 4 ] . 2 神经干细胞的分化 2. 1 分化方向 以往认为: 神经干细胞仅限于向神经元、 星型 胶质细胞、 少突胶质细胞等各类神经系统细胞分 化, 这是细胞内外因素联合作用的结果, 其中细胞 外信号的作用非常重要.已有实验证实: N SCs 的 分化结局可因环境的特殊而显著不同, 甚至可向 多个不同的系统分化, 即使成熟神经系统内的神 经干细胞也不例外[5 ] . 其中最先观察到的是: 神经干细胞可以去分 化而重新变为有造血潜能的前体细胞, 并可在受 过辐射的小鼠体内产生血细胞[6 ] . Clarke 等[5 ] 人观察到: 与胚状体联合培养的 鼠源性神经干细胞的传代细胞时常对结蛋白(肌 细胞表达的一种中等纤维蛋白) 表现出免疫反应 性.这说明来源于成年神经系统N SCs 的细胞在 合适的条件下能向肌细胞分化. 同时他们证明: 成 年鼠神经干细胞可以整合入发育中的鸡胚和鼠 胚, 向各胚层的终末细胞方向分化. 与以上实验现象相反, Kondo 等[7 ] 的实验结 果出人意料: 他们发现少突胶质细胞前体细胞 (O ligodendrocyte p recursor cells, O PCs) 暴露于小 牛血清、 骨形成蛋白(BM P) 等条件下 3d 后, 部分 细胞分化为 2 型星型细胞, 继续于 bFGE 中培养 时, 许多O PCs 回复到多潜能的 CN S 神经干细胞 4 3 3 陕西医学杂志 2002 年4月第 31 卷第 4 期
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·综述·讲座· 急性心肌梗死早期心脏功能演变与再灌注治疗 西安交通大学第一医院心内科(西安 710061) 李明综述 祝家庆 王燕妮 审校 急性心肌梗死(AM I) 的发生与发展是一个动 态过程, AM I 时心脏功能的研究, 一直是心血管 病理生理及临床密切关注的课题.自CCU 建立 以来, AM I 因心律失常的病死率已大大下降, 鉴 于目前泵衰竭仍然是AM I 的主要死亡原因之一, 因此对AM I 后心脏功能的研究及其有效再灌注 治疗与心脏功能的改善状况具有重要意义. 1 AM I 的病理及病理生理 绝大多数心肌梗死是在冠状动脉粥样硬化病 变基础上, 由于冠状动脉血栓形成及(或) 冠状动 脉痉挛造成的, 少数心肌梗死是由于非动脉粥样 硬化的病因所造成.冠状动脉的粥样硬化病变最 终往往形成斑块, 造成一支或多支血管腔狭窄, 由 于斑块的侵蚀、 破裂及合并冠状动脉血栓形成, 使 血管腔进一步狭窄甚至完全闭塞, 使心肌细胞出 现缺血性损伤, 当缺血持续并进一步加重, 心肌就 会出现不可逆的损害- - 心肌梗死.动物实验证 实[1 ] : 完全阻断冠状动脉血流 15 ~ 20m in 后, 即可 发生心肌坏死, 坏死由缺血区心内膜下向四周及 心外膜扩展; 至结扎 6h, 缺血区域的心肌 20%~ 80% 发生坏死.人类发生心肌梗死时心肌坏死的 大致过程与其相似, 但因疾病过程中冠状动脉内 血栓形成、 自溶、 冠脉痉挛、 侧支循环有无及程度、 冠脉病变部位及程度、 以及影响心肌耗氧诸因素 的参与, 故每一个人心肌坏死的速度、 透壁程度及 范围变异很大, 这也决定了梗死早期和恢复期及 以后的心功能状态. AM I 早期, 缺血部位心肌收缩力下降, 30s 后 该部位不再发生有效收缩. 此期心电活动明显, 心 律失常多见.冠状动脉闭塞后 30m in 到15h 或更 长时间, 心肌梗死已经形成, 此期心律失常反而少 见, 此期可能有再灌注性心律失常. 梗死后 5 ~ 7d, 心肌开始修复, 出现电位差, 心律失常又见增 多.整体心脏收缩功能异常程度与坏死心肌和缺 血心肌范围大小相关[1 ] , 一般左室局部收缩异常 面积小于左室 10% 时, 左室射血分数 (LV EF) 无 明显变化, 当大于 10% 时,LV EF 下降; 当面积大 于15% 时, 左室舒张末压 (LV EDP) 和左室舒张 末容量 (LV EDV ) 增加; 当心肌丧失面积大于 25% 时, 常有心衰发生; 面积大于 40% 时发生心 源性休克. 从影响AM I 心泵功能因素上分析, 心功能与 坏死心肌和缺血心肌范围大小、 梗死部位直接相 关. 顿抑心肌 (stunned m yocardiam )、 心室重构 ( remoulding)、 梗死延展 (extension) 与梗死伸展 (expansion) 也是影响心脏功能的重要因素. 2 AM I 早期心脏功能的自然病史 临床上AM I 超急期很少能观察到, 且因其病 情凶险, 所以AM I 超急期心脏功能的动态演变研 究资料全部来自动物实验模型, 人类心肌梗死的 大致过程与其相似, 但对心肌梗死后心脏功能恢 复上观点不一, 对恢复出现在梗死后什么时间也 有不同看法.近年来发现LV EF 和梗死面积密切 相关, LV EF 被证明为判定 AM I 预后的重要指 标[2 ] . 一般认为, 心梗后由于坏死心肌收缩力的丧 失, 直接影响心排血功能. 而梗死后坏死区表面积 的增加, 即expansion 使心室异常收缩运动范围加 大更加重收缩功能的降低; 有明显室壁运动异常 者左室收缩末期容期 (LV ESV ) 和LV EDV 显著 增大[3 ] .系列犬实验性急性心梗模型[4 ~ 6 ] , 揭示了 犬AM I 后早期左室功能指标的动态演变: 从冠脉 结扎后的第 5m in 开始, 反应收缩功能的指标开始 下降, 其中 EF、 左室压力曲线最大上升速度 (dp dt) 下降较早, 每搏量 (SV ) 明显下降, ESV 增大, ESP 下降, 而LV EDP 上升缓慢, EDV 增大; 当心 肌收缩力急速减退时, EF 异常出现较早, 左室 dp dt m ax 较梗死前明显下降, 以AM I 后2h 和3h 下降更为明显; 大鼠实验性心梗心功能研究发 现[6, 7 ] , 结扎冠脉 24h 内心指数 (C I) 持续降低, 心 梗后 9d 时CI比3d 时有显著增高, 至21d 时又有 进一步恢复; 按梗死面积( IS) 分组后发现: 小梗死 0 3 3 陕西医学杂志 2002 年4月第 31 卷第 4 期 范围组在梗死后 9d 时CI有显著改善, 且与假手 术组无显著差异.中梗死范围组在 9d 时CI有显 著增高, 21d 时才达到假手术组水平.而大梗死范 围组在 9d 时有显著增高, 21d 时仍显著低于假手 术组, 在梗死后 2d 时, dp dt m ax 仅为对照组的 57. 5% , 此后进行性恢复, 到21d 时较 3d 时有显 著改善. 临床上AM I 后早期心脏功能动态演变资料 相对缺乏, 现有的一些报道亦均为AM I 胸痛发作 后的平均时间, 其时间长短差异较大, 对于准确地 评价梗死后心脏功能状态有一定局限. 有文献报道[8 ] : AM I 发病后平均4. 6h, LV EDV 无明显增加, 而反映收缩功能的LV ESV 在前侧壁和下后壁心梗中分别增加了 135. 0% 和81. 8% , SV、 LV EF、 CO 均下降, SV 在前侧壁为 32% , 下后壁为 25%;LV EF 分别为 37% 和25% , CO 分别为 22% 和16%.这与前述的动物实验结 论是一致的. 对AM I 病人进行动态监测发现左室 功能在心梗第 3 天降至最低点[9 ] , 以后缓慢恢复, 但仍低于正常.也有报道AM I 心功能改变在 72h 内, 特别是头 24h 内更为突出[10 ] .梗死后恢复期 临床观察文献颇多[3, 11, 12 ] , 左室功能参数LV EF、 左室短轴缩短率(D% ) 在入院后第 1、 2 周均有 改善, 但3、 4 周未见进一步改善, EF 平均值仍不 正常, ESV 增加, 左室舒张末 期内径并无增大, LV EDV 增加, 右房压 (RA P) , 肺嵌压 (PCW P) 增高, 说明急性心梗时, 左室功能在急性期随临床症 状改善, C I 趋于上升, RA P 有所下降, 然而LV EDP 却持续升高, 揭示左室顺应性持续下降. 尽管 LV EDP 升高, 但也可不伴 LV EDV 改变. AM I 后由于坏死心肌收缩性能的丧失, 直接影响 心排血量,LV EF 和SV、 CO 的降低, 是梗死区无 收缩使左室射血功能下降所致.心梗后心室收缩 功能下降的程度和快慢与梗死范围有关, 也与残 存正常心肌的功能、 侧支循环、 其它血管病变程度 等因素有关; 但SV 变化趋势与LV EF 不同, 随病 程可通过急、 慢性代偿机制逐渐得以恢复, 主要是 F rank2Starling 机制的慢性代偿使左室扩大, 在LV EF 进一步降低的同时恢复 SV ; ESV 升高也 是AM I 后左室射血功能下降所致, 又是引起左室 扩张(LVRM ) 的原因, ESV 增高使左室收缩末室 壁张力和LV EDP 及张力异常升高, 引起梗死区 扩展和LVRM .也有临床研究显示LVRM 始于 AM I 后2~ 3d[3 ] , 早期的LVRM 属于急性LVRM , 国内亦有LVRM 发生在AM I 后数小时 的研究报道[7 ] . AM I 时舒张功能亦受损, 且可发生于收缩功 能异常之前, 其机制尚不清楚. 有报道指 出[12 ] : 冠 脉近端阻塞 30m in 后即有心室舒张功能明显下 降, 出现舒张期压力下降速度峰值(dp dt m ax) 下降; 舒张期单位容积的增加使 dp dt 加大, 即代表 心肌僵硬度增加; 舒张期心室容积变化峰值(dv dt m ax) 下降等参数变化. 从心绞痛左心功能研究 资料可见[13 ] : 心肌氧供减少可以损伤心肌的舒张 功能, 在缺血时期, 舒张功能的损伤可以发生在无 收缩功能改变的情况下.推测这部分病人在心绞 痛阶段即存在的左室舒张功能异常持续存在并加 重于以后的心肌梗死阶段中, 只是在AM I 时, 因 坏死心肌收缩力的急速丧失, 致使急性期主要表 现为左室收缩功能参数的改变. 3 AM I 有效再灌注治疗心脏功能的演变 临床实践已充分地证明冠状动脉有效的再灌 注治疗对保存或改善心肌梗死病人的左心室功能 有十分重要的意义[14 ~ 16 ] , 可挽救濒临死亡的心 肌, 限制或缩小梗死范围, 减少或限制左室重构的 发生, 明显改善AM I 的自然病史, 使AM I 的病死 率减少 40% , 而且远期效果更为明显.AM I 再灌 注对实验动物左室功能研究显 示[2 ] : 心梗后 3d 小鼠左室舒缩性能各主要指标均有显著改善, 9d 后进一步改善, 21d 时舒张性能改变程度好于收 缩性能的改善, 接近于假手术组, 揭示有效的再灌 注在限制梗死范围的同时, 能迅速改善心脏功能. 目前在AM I 有效再灌注后急性期心脏功能 变化方面存在着不同看法, 有文献认为[17 ] : AM I 后6h 时间窗内溶栓治疗, 溶栓成功者可获得即刻 的EF 改善.尽管由于心肌顿抑所出现的AM I 后 心功能恢复的延迟与一些文献很难一致, 因为这 些研究揭示人类左心室功能恢复延迟 (delayed) 大于或等于 3d[18 ] , 但来自临床试验的存活曲线 (survival curves) 显示[19, 20 ] , 溶栓治疗在 AM I 后 的早期即可发挥最大效应, 系列临床研究提 示[20 ~ 22 ] : 在AM I 发病 6h 以内溶栓治疗, 成功再 灌注后 1 ~ 7d 内LV EF 值显著高于未溶栓者及 溶栓未通者; 在18 ~ 48h 可获得好的左室收缩功 1 3 3 陕西医学杂志 2002 年4月第 31 卷第 4 期 能改变[23, 24 ] , 并发现成功的再灌注治疗后 24h 内 可使早期 EF < 40% 的病例有一更显著的增加 (13% ) , 而早期EF ≥ 40% 者平均EF 增加3. 8% [16 ] .成功的溶栓不仅使梗死区域周边获益, 缺 血区域损伤程度减轻, 而且也使梗死区域获益, 从 而更为有效地保存了室壁运动[22 ] .成功再灌注后 可使左室功能恢复的延迟被缩短, 能缩短顿抑时 间或部分逆转顿抑, 即在心肌顿抑期间也可改善 左室功能, 加速心室功能恢复, 特别是促使梗死周 边区域功能恢复. 左室功能持续恢复, 在梗死区域 中央也可见到改善[19 ] .研究证实: 如果冠状动脉 阻塞时间越长, 心室功能恢复就越迟. 溶栓治疗开 始的时间越早, 会更有效地保存心室功能, 早与晚 的再灌注治疗后心功能保存有明显差异, 即EF 值与溶栓时间相关, 一个长的缺血时间与一个长 的心功能恢复时间相关[25, 26 ] . 有资料提示[9 ] : 溶栓 治疗距发病小于 1. 5h 和1. 5 ~ 4h 两者对比, 前者 梗死面积明显减少, EF 值明显高于后者, 6h 内成 功的 PTCA , 可使 LV EF 显著改善, 而不成功者 LV EF 出现下降倾向; 3h 以内的 PTCA 左室功能 改善明显, 3 ~ 5h PTCA 者改善程度较小.目前认 为在冠脉血流复通后, 局部室壁运动异常范围虽 不变, 但其程度有减轻倾向. 国内外大量的研究揭示AM I 发病后 6h 以内 溶栓及 PTCA 治疗成功者, 在再灌注成功后 1 周至6月或更长时间内的心脏功能改善状况, 目前 看法较为一致: 左心功能均有 LV EF、 C I 显著高 于未行溶栓治疗或溶栓未通者,LV EDV、 ESV 均 显著小于未行溶栓治疗或溶栓未通者.但在成功 再灌治疗后 1 周内的心脏功能改善与否上观点不 一, 有实验研究揭示: 即使短暂的冠状动脉阻塞 后, 在缺血区域也伴随较长时间的心室功能障碍, 在梗死周边区域可见较早的恢复, 周边区域障碍 程度要小于中心梗死区. 有作者认为[18, 28, 29 ] : 即使 溶栓后, 左室收缩功能在数小时内不会有明显改 变, 认为人类AM I 后再灌注治疗, 左室功能恢复 延迟≥3d, 也有AM I 成功再灌注治疗后 2 ~ 10d LV EF、 左室舒张末容积指数 (ESV I) 较未通组无 明显改善的资料, A lbert 等认为系心脏正处于顿 抑状态, 与心功能还没有恢复有关. 西华盛顿溶栓 对比研究中[30 ] , 平均发病 5h 进行溶栓, 2 个月后 的病死率虽较对照组明显下降, 但LV EF 无明显 改善, 在这一类文献中, 将AM I 的梗死部位分组 后, 前壁心梗者室壁运动、 LV EF 有明显改善, LV EF 无变化可能是因为病例的选择匹配[27 ] , 未 做自身对照, 病人发病后治疗时间不同, 治疗前心 脏功能不同, 药物剂量及给药持续时间不同, 评价 方法及病变严重程度不同, 以及有无侧支循环等 因素影响所致. 对于晚期溶栓现已证实: 虽梗死面 积无明显缩小, 但左室功能明显改善, 左室容量明 显下降, 机理可能是[31 ] : ①晚期再灌注引起心肌 的出血、 水肿和收缩带坏死, 增加了梗死区局部的 僵硬度, 限制了收缩膨胀, 减少了左室容量扩大. ②诱导肌球蛋白复合物, 激活钙收缩, 逆转最初的 梗死扩展. ③可挽救心外膜下边缘细胞, 形成一个 抑制扩展的保护层. 及早的再灌注治疗可有效地改善心室功能, AM I 后数小时至数天可出现梗死区域扩展, 心室 壁变薄, 心室容量增加, 6 ~ 8 周发展为左室扩大, 导致容量负荷进一步增加.容量增加 10% , 病死 率增加 20%~ 25% , 病死率增加更显著.溶栓治 疗可阻止左室容量增加, 改善左室功能.应该指 出[32 ] : 左室前壁在阻止左室容量增加及改善左心 功能上要优于下壁, 这可能因供应前壁的左前降 支动脉硬化较重, 血供较差, 梗死面积较大, 易发 生左室扩大, 因而溶栓治疗在阻止左室扩大及减 少容量增加上受益亦较大. 也应指出, 成功的再灌 注治疗后在心功能改善的时间过程上, 目前的临 床资料是有限的, 尤其是AM I 后72h 内的心功能 改善状况的动态演变资料. 梗死面积与心脏功能密切相关, 在临床上梗 死面积无论是用 CPK 还是 ECG 都难测定, 所以 人们研究的焦点转向心功能, 期望用左心功能来 反映溶栓成功的有效性, 近年来已发现,LV EF 和 梗死心肌范围有密切关系, 故有学者指出[31 ] : 左 室功能是评价溶栓药物疗效的首选观察终点.对AM I 后心功能的研究, 尤其是 AM I 早期心功能 状况, 成功的再灌注治疗与心功能改善状况, 以及 在心脏储备功能变化方面临床资料较少, 现有的 文献结果也不尽一致, 故无论从基础实验或是临 床实践上, 都有必要做更深入的探讨. 参考文献 1 邵 耕主编. 现代冠心病. 北京: 北京医科大学中国协 和医科大学联合出版社, 1994∶394 2 3 3 陕西医学杂志 2002 年4月第 31 卷第 4 期2卢兴, 潭筱林, 杨继先, 等. 限制心肌梗死范围和改 善心功能关系的实验研究. 中华医学杂志, 1986; 66 (12) ∶718 3 L am as GA , Pfeffer MA. 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Am Heart J, 1992; 123∶1157 (收稿: 2001209211) 神经干细胞的研究进展 第四军医大学西京医院神经内科(西安 710032) 李力综述 万琪审校 1 成熟中枢神经系统内神经干细胞的存在 与分布 以往认为中枢神经系统 (CN S) 发育成熟后, 神经元不可再生; 1965 年A ltm an 等发现了出生 后海马区的神经发生现象, 对此理论提出挑战. 1992 年Reynolds 等[1 ] 从成年鼠纹状体分离出了 可以不断分裂增殖并向神经元和神经胶质细胞两 个方向分化的细胞, 进而导致了神经干细胞(neu2 ral stem cells,N SCs) 概念的提出.虽然目前这一 概念尚不十分明确, 也有人将其称为神经祖细胞 (neural p rogenitor) 或神经前体细胞 (neural p re2 cursor) , 但均泛指那些具有自我更新和多分化潜 能的细胞.而 "神经前体细胞" 更多是用来指已具 有一定分化限制性的子代细胞. 胚胎期, 室周带 (ventricular zone, 即室管膜 层) 的神经上皮处于活跃的有丝分裂状态, 其子代 细胞向外迁移形成套层 (m entle zone) 并逐渐分 化; 成年期这两个区域发育成为室管膜 (ependy2 m al zone, EZ) 和室管膜下区(subependym al zone, SEZ) .后者和海马齿状回的颗粒细胞下层(sub2 granular zone, SGZ) 是目前可以确认的在成熟神 经系统内仍存有神经干细胞的脑区[2 ] .这两个区 域原始细胞的表型目前还不十分清楚.室管膜细 胞也具有神经干细胞的某些特性, 但其是否为神 经干细胞尚有争论[3, 4 ] . 2 神经干细胞的分化 2. 1 分化方向 以往认为: 神经干细胞仅限于向神经元、 星型 胶质细胞、 少突胶质细胞等各类神经系统细胞分 化, 这是细胞内外因素联合作用的结果, 其中细胞 外信号的作用非常重要.已有实验证实: N SCs 的 分化结局可因环境的特殊而显著不同, 甚至可向 多个不同的系统分化, 即使成熟神经系统内的神 经干细胞也不例外[5 ] . 其中最先观察到的是: 神经干细胞可以去分 化而重新变为有造血潜能的前体细胞, 并可在受 过辐射的小鼠体内产生血细胞[6 ] . Clarke 等[5 ] 人观察到: 与胚状体联合培养的 鼠源性神经干细胞的传代细胞时常对结蛋白(肌 细胞表达的一种中等纤维蛋白) 表现出免疫反应 性.这说明来源于成年神经系统N SCs 的细胞在 合适的条件下能向肌细胞分化. 同时他们证明: 成 年鼠神经干细胞可以整合入发育中的鸡胚和鼠 胚, 向各胚层的终末细胞方向分化. 与以上实验现象相反, Kondo 等[7 ] 的实验结 果出人意料: 他们发现少突胶质细胞前体细胞 (O ligodendrocyte p recursor cells, O PCs) 暴露于小 牛血清、 骨形成蛋白(BM P) 等条件下 3d 后, 部分 细胞分化为 2 型星型细胞, 继续于 bFGE 中培养 时, 许多O PCs 回复到多潜能的 CN S 神经干细胞 4 3 3 陕西医学杂志 2002 年4月第 31 卷第 4 期